Инсудайв^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Бесцветный или со слегка коричневатым оттенком прозрачный раствор.

Фармакологическое действие

Семаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), произведенным методом твердофазного химического синтеза. Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служат мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые (СС) и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продленный период полувыведения (T_1/2) семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его подкожно (п/к) 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и глюкозозависимого подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счет уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения, и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (сАД) и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) приводила к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22 %); концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи (4,1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22 %) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0,6–1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция бета-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. После внутривенного струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением соответственно и увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8–21 %), постпрандиального глюкагонового ответа (14–15 %) и средней суточной концентрации глюкагона (12 %).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. Клиническая эффективность и безопасность). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18–35 % во время трех последовательных приемов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приема пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12 и 21% соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс.

Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QТ.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС-заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность препарата семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых КИ 3-й а-фазы. Из них пять КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели СС-исход. В дополнение были проведены два КИ препарата семаглутида 3-й фазы с участием японских пациентов.  

В дополнение было проведено исследование 3-й b-фазы для сравнения эффективности и безопасности препарата семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг один раз в неделю с дулаглутидом 0,75 и 1,5 мг один раз в неделю соответственно. Также было проведено КИ 3-й b-фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 (SGLT2).

Терапия семаглутидом продемонстрировала устойчивое, статистически превосходящее и клинически значимое улучшение показателя НbА_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечением с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом ЗВ и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения индекса массы тела (ИМТ) и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5, −1,6 % против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (−2,5, −2,3 против −0,6 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −4,5 против −1,0 кг соответственно).  

Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1–2 пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия семаглутидом 0,5 и 1 мг раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,3, −1,6% против −0,5% соответственно), ГПН (−2,1, −2,6 ммоль/л против −1,1 ммоль/л соответственно) и массы тела (−4,3, −6,1 кг против −1,9 кг соответственно). Терапия препаратом семаглутид 0,5 и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала сАД от исходного значения в 132,6 мм рт.ст. (−5,1, −5,6 мм рт.ст. против −2,3 мм рт.ст. соответственно). Изменений диастолического АД (дАД) не происходило.

Семаглутид по сравнению с дулаглутидом, оба — в комбинации с метформином

Терапия семаглутидом 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг, оба — 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1с (−1,5 против −1,1%), ГПН (−2,2 против −1,9 ммоль/л) и массы тела (−4,6 против −2,3 кг) соответственно.

Терапия семаглутидом 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1с (−1,8 против −1,4%), ГПН (−2,8 против −2,2 ммоль/л) и массы тела (−6,5 против −3,0 кг) соответственно.

Семаглутид по сравнению с эксенатидом ЗВ, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия семаглутиомд 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом ЗВ 2,0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5 % против −0,9%), ГПН (−2,8 против −2,0 ммоль/л) и массы тела (−5,6 против −1,9 кг), соответственно.

Семаглутид по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1–2 ПГГП (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (–1,2, –1,6% против –0,8% соответственно) и массы тела (−3,5, −5,2 кг против +1,2 кг соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для препарата семаглутид 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (−2,7 против −2,1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для препарата семаглутид 0,5 мг (−2,0 против −2,1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3,1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении препарата семаглутид 0,5 мг (4,4 %) и семаглутид 1 мг (5,6%) по сравнению с инсулином гларгин (10,6%).

Больше пациентов достигли показателя НbА_1с <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении препарата семаглутид 0,5 мг (47 %) и семаглутид 1 мг (64 %) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином  

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,4, −1,8% против −0,1% соответственно), ГПН (−1,6, −2,4 ммоль/л против −0,5 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −6,4 кг против -1,4 кг соответственно). Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении препарата семаглутид и плацебо. Доля пациентов с показателем НbА_1с ≤8 % на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3,1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении препарата семаглутид по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем НbА_1с >8% на скрининге.

Семаглутид по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации c производным сульфонилмочевины или метформином)

Терапия семаглутидом в дозе 1 мг раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистически значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5 против −0,1 % соответственно), ГПН (−2,2 ммоль/л против 0 ммоль/л соответственно) и массы тела (−4,7 против −0,9 кг соответственно)

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины

На 30-й неделе КИ (см. Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й неделе показатель НbА_1с снизился на 1,6 и 1,5% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ± 1–2 ПГГП

На 30-й неделе КИ (см. Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без 2-х ПГГП). На 30-й неделе показатель НbА_1с снизился на 1,3 и 1,8% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно и снизился на 0,4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя НbА_1с

До 79% пациентов достигли целей лечения в отношении снижения показателя НbА_1с <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении семаглутида по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид ЗВ, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя НbА_1с менее 7 % без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении препарата семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг (до 66 и 74 %, соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид ЗВ (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0,75 мг (44%) и дулаглутид 1,5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия препаратом семаглутид 1 мг или терапия в комбинации с 1–2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6,5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом ЗВ, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2 лет.

После одного года терапии потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (46 и 13%) и 1 мг (до 62 и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом ЗВ (до 18 и до 4%).

В КИ длительностью 40 недель потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (44 и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0,75 мг (23 и 3%). Потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 1 мг (до 63 и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1,5 мг (30 и 8%).

В СС КИ потери массы тела ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (36% и 13%) и 1 мг (47 и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0,5 мг (18 и 6%) и 1 мг (19 и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трех ежедневных приемов пищи семаглутид 0,5 и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2,8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1,2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см. Фармакодинамика).

Функция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии препаратом семаглутид 0,5 и 1 мг произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (НОМА-IR) (в дополнение см. Фармакодинамика).

Липиды

Во время КИ семаглутида наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. Фармакодинамика).

Оценка влияния на ССС

3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском были рандомизированы в двойное слепое КИ длительностью 104 недели на получение семаглутида 0,5 или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0,5 или 1 мг в дополнение к стандартной терапии СС заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия семаглутидом привела к снижению на 26 % риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть по причине СС-патологии, инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты ИМ без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине СС патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно.

Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0,64.

В дополнение к стандартной терапии СС-заболеваний терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5  и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя НbA_1с(−1,1 и −1,4% против −0,4 и −0,4% соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего сАД при применении семаглутида 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт.ст.) и семаглутида 1 мг (5,4–7,3 мм рт.ст.) в комбинации с ПГГП или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям диастолического АД между препаратом семаглутид и препаратами сравнения.

T_1/2 семаглутида, равный приблизительно 1 неделе, делает возможным режим дозирования препарата семаглутид 1 раз в неделю.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (С_mах) в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.

Равновесная концентрация препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4–5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 и 30 нмоль/л, соответственно.

Экспозиция для доз семаглутида 0,5 и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе.

При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний объем распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л.

Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.

Выведение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 — через кишечник.

Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида.

У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ч. С элиминационным T_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.

Возраст. На основании данных, полученных в ходе КИ 3-й а-фазы, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса. Раса (европеоидная, негроидная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияет на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида, равные 0,5 и 1 мг, обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг. Это также было показано на основании данных КИ 3-й а-фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида.

Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Препарат Инсудайв^® показан для применения у взрослых пациентов с СД2 на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:

- монотерапии;

- комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) —  метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом, у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;

- комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии семаглутидом и метформином.

Препарат Инсудайв^® показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с СД2 и высоким СС-риском в качестве дополнения к стандартному лечению СС-заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события — см. Оценка влияния на ССС).

*Большие ССС включают смерть по причине СС-патологии, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

• гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа;
• сахарный диабет типа 1 (СД1);
• диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Инсудайв^® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи c отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация);
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: препарат Инсудайв^® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. «Особые указания»).

Беременность. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. Доклинические данные по безопасности).

Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Противопоказано применять семаглутид во время беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом.

Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного T_1/2 терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности (см. «Фармакокинетика»).

Период грудного вскармливания. У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять семаглутид в период грудного вскармливания.

Фертильность. Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Препарат Инсудайв^® вводят п/к в живот, бедро или плечо. Место инъекции может изменяться без коррекции дозы. Препарат Инсудайв^® нельзя вводить внутривенно и внутримышечно.

Препарат Инсудайв^® применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3 дней (>72 часов).

После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Дальнейшая информация по способу применения — см. ниже (Руководство по использованию).

Режим дозирования

Начальная доза препарата Инсудайв^® составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Инсудайв^® 0,25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Инсудайв^® может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. Клиническая эффективность и безопасность).  

При добавлении препарата Инсудайв^® к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Инсудайв^® к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемий (см. «Особые указания»).

Применение препарата Инсудайв^® не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови.

Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Инсудайв^® и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Инсудайв^® следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Инсудайв^® следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Инсудайв^® у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Инсудайв^® у таких пациентов противопоказано.

Дети и подростки. Применение препарата Инсудайв^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Инструкция для пациентов по применению препарата Инсудайв^®, 0,25, 0,5 или 1 мг/доза

Следует внимательно прочитать данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки Инсудайв^®.

Использовать шприц-ручку только после того, как пациент научится ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Необходимо начать с проверки шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Инсудайв^® 0,25/0,5/1 мг/доза, затем посмотреть на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями шприц-ручки и иглы.

Если пациент слабовидящий или у него имеются серьезные проблемы со зрением, и он не может различить цифры на счетчике дозы, не следует использовать шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь пациенту может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Инсудайв^®.

Данная шприц-ручка является предварительно заполненной. Она содержит 4 мг семаглутида и позволяет выбрать дозы 0,25 мг, 0,5 мг или 1 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн^®, длиной до 8 мм. Иглы НовоФайн^® Плюс включены в упаковку.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Инсудайв^® и игла (пример)

Рисунок 1.

1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

Проверить название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Инсудайв^®. Это особенно важно, если пациент применяет более одного инъекционного препарата. Применение неправильного препарата может нанести серьезный вред здоровью пациента.

Снять колпачок со шприц-ручки (рис. 2).

Рисунок 2.

Убедиться, что раствор в шприц-ручке прозрачный, бесцветный или со слегка коричневатым оттенком (рис. 3).

Посмотреть в окошко шприц-ручки. Если раствор мутный, не бесцветный или не со слегка коричневатым оттенком, то не использовать шприц-ручку.

Рисунок 3.

Взять новую иглу.

Проверить защитную наклейку и наружный колпачок иглы на наличие повреждений, которые могут влиять на стерильность иглы. Если замечены какие-либо повреждения, не использовать данную иглу.

Удалить защитную наклейку (рис. 4).

Рисунок 4.

Надеть иглу на шприц-ручку и повернуть ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. 5).

Рисунок 5.

Снять наружный колпачок иглы, но не выбрасывать его (рис. 6). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

Рисунок 6.

Снять и выбросить внутренний колпачок иглы (рис. 7). Если пациент попытается надеть внутренний колпачок обратно на иглу, он может случайно уколоться иглой.

Рисунок 7.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако все равно необходимо проверить поступление препарата, если используется новая шприц-ручка в первый раз (см. операцию 2. Проверка поступления препарата).

Не присоединять новую иглу до тех пор, пока пациент не будет готов сделать инъекцию.

Важно! Всегда для каждой инъекции необходимо использовать новую иглу.

Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

Важно! Никогда не использовать иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверить поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейти к операции 3. Установка дозы.

Поворачивать селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (рис. 8).

Рисунок 8.

Держать шприц-ручку иглой вверх.

Нажать пусковую кнопку и удерживать ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к «0» (рис. 9). «0» должен стоять напротив указателя дозы.

На конце иглы должна появиться капля раствора.

Рисунок 9.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции. Если капля раствора на конце иглы не появилась, повторить операцию 2. Проверка поступления препарата, но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменять иглу и повторить операцию 2. Проверка поступления препарата еще раз. Если капля раствора так и не появилась, утилизировать шприц-ручку и использовать новую.

Важно! Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедиться в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

Если пациент не проверит поступление препарата перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки, он может не ввести необходимую дозу, и ожидаемый эффект препарата Инсудайв^® не будет достигнут.

3. Установка дозы

Повернуть селектор дозы, чтобы выбрать дозу 0,25, 0,5 или 1 мг (рис. 10).

Продолжать поворачивать до тех пор, пока счетчик дозы не остановится и не покажет «0,25», «0,5» или «1».

Рисунок 10.

Только счетчик дозы и указатель дозы покажут, что была выбрана нужная доза.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы: вперед, назад или если пациент пытается набрать дозу больше 1 мг. Не следует считать щелчки шприц-ручки.

Всегда перед каждой инъекцией по счетчику дозы и указателю дозы необходимо проверять, что была набрана нужная доза.

Выбранная доза (0,25, 0,5 или 1 мг) должна находиться точно напротив указателя дозы, такое положение гарантирует, что пациент получит правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось

Чтобы определить, сколько препарата осталось, использовать счетчик дозы (рис. 11). Поворачивать селектор дозы до остановки счетчика дозы.

Если он показывает «1», в шприц-ручке осталось не менее 1 мг препарата.

Если счетчик дозы остановился до того, как появилась цифра «1», то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 1 мг.

Рисунок 11.

Если в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы, не используйте шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку Инсудайв^®.

4. Введение препарата

Ввести иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. 12).

Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле зрения пациента. Не дотрагиваться до счетчика дозы пальцами, это может прервать инъекцию.

Рисунок 12.

Нажать пусковую кнопку до упора и удерживать ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет «0» (рис. 13). «0» должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом можно услышать или ощутить щелчок.

Рисунок 13.

Удерживать иглу под кожей после того, как счетчик дозы вернулся к «0», и медленно считать до 6 (рис. 14). Это обеспечит введение полной дозы препарата.

Если извлечь иглу из-под кожи раньше, можно увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

Рисунок 14.

Извлечь иглу из-под кожи (рис. 15). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижать к месту укола ватный тампон. Не массировать место укола.

Рисунок 15.

После завершения инъекции можно увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которая введена.

Важно! Всегда сверяться с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество препарата введено. Удерживать пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет «0».

Как выявить закупорку или повреждение иглы

Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется «0», это может означать закупорку или повреждение иглы.

В этом случае пациент не получил препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую пациент установил.

Что делать с закупоренной иглой

Заменить иглу, как описано в операции 5. После завершения инъекции и повторите все шаги, начиная с операции 1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию. Убедиться, что установлена полная необходимая пациенту доза. Никогда не дотрагиваться до счетчика дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, ввести конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. 16).

Рисунок 16.

Когда игла войдет в колпачок, осторожно надеть наружный колпачок на иглу (рис. 17).

Отвинтить иглу и выбросить ее, соблюдая меры предосторожности и местные требования по утилизации. Проконсультироваться с врачом, медсестрой или фармацевтом, как утилизировать острые медицинские отходы.

Рисунок 17.

После каждого использования надевать на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. 18 ).

Рисунок 18.

Всегда после каждой инъекции выбрасывать иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, пациент не введет себе препарат. Выбрасывать пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой в соответствии с рекомендациями, данными врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

Важно! Никогда не пытаться надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Можно уколоться.

После каждой инъекции всегда сразу удалять иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Дополнительная важная информация

- всегда хранить шприц-ручку и иглы к ней в недоступном для всех и в особенности для детей месте;

- никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам;

- лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

Аккуратно обращайтесь со шприц-ручкой. Небрежное обращение или неправильное использование могут привести к введению неправильной дозы препарата. Если это произойдет, пациент не получит ожидаемого эффекта от применения препарата.

Не применять препарат Инсудайв^®, если он был заморожен. В этом случае ожидаемый эффект от применения препарата не будет достигнут.

Не применять препарат Инсудайв^®, если он подвергся воздействию прямых солнечных лучей. В этом случае ожидаемый эффект от применения препарата не будет достигнут.

Предохранять шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и жидкости.

Не мыть шприц-ручку, не погружать ее в жидкость и не смазывать ее. При необходимости шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.

Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если пациент уронил шприц-ручку или сомневается в ее исправности, присоединить новую иглу и проверить поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.

Не пытаться повторно заполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку необходимо выбросить.

Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В целом данные реакции были легкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA-указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты развития НР представлены по снижению степени серьезности.

 Таблица 1

Частота НР при применении семаглутида

^аГипогликемия, определенная как тяжелая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л.

^bОсложнения диабетической ретинопатии — это сочетание из необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД. Частота основана на исследовании СС-исходов.

^сГрупповой термин, включающий также НР, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^dНР из постмаркетинговых источников.

2-летнее исследование СС-исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития СС-заболеваний профиль НР был аналогичным таковому в других КИ 3-й а-фазы (см. Клиническая эффективность и безопасность).

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Во время монотерапии семаглутидом не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии. Гипогликемия тяжелой степени, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Наблюдалось несколько эпизодов тяжелой гипогликемии при применении семаглутида в комбинации с другими, за исключением производного сульфонилмочевины, ПГГП.

Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11,3% (0,3 случая/пациента в год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1,0 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2,0% (0,04 случая/пациента в год) пациентов, получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 случая/пациента в год) и 0% пациентов соответственно.

НР со стороны ЖКТ

Во время терапии семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ 3,9 и 5,9% пациентов соответственно. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии.

Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше НР со стороны ЖКТ.

В КИ при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6,7 и 4% пациентов, получавших семаглутид в дозе 1,0 мг, соответственно, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота развития острого панкреатита, подтвержденного по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3-й а-фазы составила 0,3% при применении семаглутида и 0,2% при применении препарата сравнения. В 2-летнем исследовании СС-исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% при применении плацебо (см. «Особые указания».)

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким СС-риском, длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших семаглутид (3,0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале КИ возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденного анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении семаглутида и плацебо.

В КИ продолжительностью до 1 года частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе семаглутида и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине НР

Частота прекращения лечения по причине НР составила 6,1 и 8,7 % для пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно по сравнению с 1,5 % для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми НР, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как сыпь в месте введения, покраснение) у 0,6 и 0,5% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии семаглутидом. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1–3 %), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1-эффектом.

Увеличение частоты сердечных сокращений

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений. У пациентов, получавших семаглутид в исследованиях 3-й а-фазы, наблюдалось среднее увеличение на 1–6 ударов в минуту (уд./мин.) с 72 в начале исследования до 76 уд./мин. В долгосрочном исследовании участием пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска 16% пациентов, получавших лечение семаглутидом, имели увеличение частоты сердечных сокращений на 10 уд./мин. по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо, после 2 лет лечения.

Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (СYР) и ингибирования транспортеров лекарственных препаратов.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Парацетамол. При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC_{0–60 мин} и С_max парацетамола снизились на 27 и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC_{0–5 ч}) при этом не изменялась. При одновременном приёме семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства. Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. С_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин. Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). С_maxаторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или С_maxдигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или С_maxметформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня.

Варфарин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или С_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения международного нормализованного отношения (МНО), клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату семаглутида, могут вызвать деградацию семаглутида. Препарат семаглутид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

В ходе КИ сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой НР, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Специфического антидота при передозировке семаглутида не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Учитывая длительный период выведения препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.

Применение семаглутида противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Семаглутид не заменяет инсулин. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинозависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1P (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны ЖКТ. Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

Острый панкреатит. При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия семаглутидом должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Гипогликемия. Пациенты, получающие семаглутид в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Диабетическая ретинопатия. Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом (см. «Побочные действия»). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.

Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения препарата семаглутид у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Заболевания щитовидной железы. В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и о симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса).

Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Раствор для подкожного введения, 0,25/0,5/1 мг/доза.

Шприц-ручка для введения доз 0,25 мг, 0,5 мг и 1 мг семаглутида: по 3 мл в картриджах из стекла I гидролитического класса, укупоренных бромбутиловыми стопперами с одной стороны и алюминиевыми колпачками с хлорбутиловым/полиизопреновыми дисками с другой стороны.

Картридж встроен в мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.

1 шприц-ручка вместе с инструкцией по применению и 6 одноразовыми иглами помещена в картонную пачку.

Картонная пачка может быть снабжена этикеткой контроля первого вскрытия.

Владелец регистрационного удостоверения. Российская Федерация. ООО «ПСК Фарма». 141983, Московская обл., г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, 5, стр. 1.

Тел.: 8 (499) 400-16-99; 8 (496) 218-19-19.

Электронная почта: office1@rusbiopharm.ru

Производитель. Российская Федерация. ООО «ПСК Фарма». 141983, Московская обл., г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, 5, стр. 1

Телефон: 8 (499) 400-16-99; 8 (496) 218-19-19.

Электронная почта: office1@rusbiopharm.ru

Организация, принимающая претензии потребителей. ООО «ПСК Фарма»

141983, Московская область, г.о. Дубна, г. Дубна, ул. Программистов, 5, стр. 1

Телефон: 8 (800) 234-16-99-

Электронная почта: pv@rusbiopharm.ru

По рецепту.